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由于操之过急，督促过当，激起了军队的不满，终于酿成一场兵乱。
乱兵殴官吏，毁府门，烧均徭册籍，并于幽室中搜得吕经，毁其衣冠，囚之都司署内。这时，监军的宦宫王纯又借此给吕经编造了11条罪状，上奏朝廷，吕经被捕下狱，流放茂州。
由于明世宗朱厚熜多疑暴戾，喜怒无常，宫人常被责罚，杖毙者多达二百余人。宫人们终于忍无可忍，在嘉靖二十一年，在王宁嫔等人的指使下，杨金英等十数名宫女乘明世宗熟睡之际，用黄绫布把世宗的脖子套住，然后用力拉扯，企图杀死世宗。
而后又因打了死结，缢不死世宗，遂又用钗、簪等物刺向皇帝。在这时其中一个胆小的宫女因害怕，报告给方皇后。
方皇后赶到，将宫女们制服。
最终，涉事宫女全都被凌迟处死，而参与谋逆的曹端妃、王宁嫔也一并被斩首。曹端妃是否被诬陷存在争议。
史称“壬寅宫变”！
宫婢之变后，朱厚熜把转危为安归功于事玄之效，更加热衷于斋醮祈祷。他躬服道教衣冠，“以为祈天永命之事”；后妃宫嫔“皆羽衣黄冠，诵法符咒，无间昼夜寒暑”。
嘉靖二十二年，俺答多次入塞袭扰。八月，俺答汗进犯延绥。十月，朵颜入寇，杀守备陈舜。
明朝开始内忧外患，而嘉靖二十九年，为武力逼迫朱厚熜答应互市，俺答率军犯大同，总兵官张达和副总兵林椿皆战死。
因贿赂严嵩子严世蕃而任宣大总兵的仇鸾惶惧无策，以重金贿赂俺答，使移寇他塞，勿犯大同。八月，俺答移兵东去，八月十四日，入古北口，杀掠怀柔﹑顺义吏民无数，明军一触即溃，俺答长驱入内地，朱厚熜急集兵民及四方应举武生守城，并飞檄召诸镇兵勤王。
俺答兵在城外自由焚掠，凡骚扰八日，于饱掠之后，得到明朝通贡的允诺，仍由古北口退去，史称“庚戌之变”。
同时葡萄牙人取得入居澳--门的特权，加上倭寇从绍-兴-上-虞-县登岸的，洗劫浙、皖、苏三省，攻掠芜湖、太平等州县二十余处，直逼留都南-京城下。
同时不久爆发振武营兵变，戚继光率戚家军等在台州九战九捷，歼入寇台州之敌。此后，戚、俞联合，基本肃清福-建、浙-江倭-寇。
因为朱厚熜长期服用有砒霜，水银，雄黄，朱砂的丹药，身体每况愈下。不久朱厚熜去世，遗诏裕王朱载坖继位，改元隆庆。
朱载坖在位期间，将
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